PSA & carcinoma prostatico

Il PSA, amico o... nemico dell'uomo?

Oggi nella maggior parte dei casi l'evento che porta alla diagnosi di un carcinoma prostatico è il riscontro di un rialzo nei valori dell'antigene prostatico specifico.

Quello che noi chiamiamo “antigene prostatico specifico” è in realtà è un enzima, prodotto normalmente dalla prostata, che ha la funzione di lisare il coagulo seminale. Il liquido seminale, infatti, dopo essere stato eiaculato si rapprende per azione di un enzima detto seminogelina, in modo tale da aderire ai fornici vaginali; più tardi l'eiaculato si fluidifica permettendo così agli spermatozoi una maggiore mobilità, e l'enzima responsabile della fluidificazione è proprio il PSA. Quindi il PSA è normalmente riversato nel secreto prostatico; in caso di patologie prostatiche, una parte del PSA viene “erroneamente” riversata nel circolo sanguigno, quindi un rialzo dei valori di PSA nel siero, riflette una patologia a livello prostatico.

La denominazione “antigene prostatico specifico” indica che il rialzo del PSA è specifico per patologia prostatica, in quanto non viene prodotto da altri tessuti dell'organismo, ma non è specifico per una determinata patologia: infatti il PSA sierico può aumentare in caso di iperplasia prostatica benigna, infezione prostatica (prostatite) oppure carcinoma prostatico.

Quindi un aumento del PSA non fornisce una diagnosi di carcinoma prostatico, ma solamente un elemento di sospetto clinico, un campanello d'allarme che ci dice di andare a vedere che cosa c'è che non va nella prostata; i pazienti devono essere adeguatamente informati sul fatto che un rialzo del PSA non significa essere portatori di un carcinoma prostatico. Un rialzo del PSA impone di iniziare un iter diagnostico impegnativo per il paziente, e spesso foriero di ansie; una parte dei pazienti alla fine non risulterà avere un carcinoma prostatico, e avrà quindi dovuto sottoporsi a procedure diagnostiche che, con il senno di poi, si riveleranno inutili. Ma è un fatto innegabile che la disponibilità del PSA ha fatto sì che oggi la maggior parte dei carcinomi prostatici siano diagnosticati in stadio precoce, e ha reso in pratica curabile e guaribile una malattia che un tempo veniva diagnosticata nella maggior parte dei casi in fase metastatica. In conclusione il PSA è uno strumento utile, ma con dei limiti che è indispensabile conoscere.


Primo obiettivo: fare diagnosi

Il valore di riferimento accettato per il PSA è 4 ng/ml; al di sopra di tale soglia, come si è detto, non vi è diagnosi di carcinoma prostatico, ma un “sospetto clinico”, quindi si entra nel campo delle probabilità; più è alto il valore di PSA, più è probabile (in assenza di altri elementi clinici che indirizzino chiaramente la diagnosi verso altre patologie, ad esempio una prostatite) che vi sia un carcinoma prostatico. Scolasticamente si riconosce una “zona grigia” tra 4 e 10 ng/ml e una zona patologica sopra i 10 ng/ml, ma ricordiamo che anche valori al di sopra dei 10 ng/ml non sono diagnostici per carcinoma prostatico.

Oltre al riscontro di valori di PSA , il sospetto clinico di carcinoma prostatico può nascere dal riscontro di un nodulo duro all'espolorazione rettale o al riscontro di una nodularità sospetta alla ecografia transrettale. Le probabilità che sia effettivamente presente un carcinoma prostatico sono più alte se sono presenti più di un elemento di sospetto clinico.

Il sospetto clinico di carcinoma prostatico deve essere verificato mediante mapping bioptico prostatico: si eseguono per via transrettale o transperineale più prelievi bioptici in modo da “mappare” uniformamente la ghiandola prostatica, comprendendo ovviamente nella mappatura, quando presenti, eventuali aree focali evidenziate con l'esame obiettivo o l'ecografia. Oggi la maggior parte dei centri esegue, al primo mapping, almeno 10-12 prelievi, al fine di avere un campionamento sufficientemente rappresentativo di tutta la ghiandola prostatica.

Nel caso in cui in uno o più prelievi si riscontri la presenza di carcinoma prostatico la procedura è stata diagnostica e si ha una diagnosi di certezza, indispensabile per procedere alla terapia.


Il problema delle biopsie negative

Quando al contrario in nessuno dei prelievi sia stato possibile rilevare carcinoma prostatico sono possibili due scenari: non vi è carcinoma prostatico oppure c'è un focolaio di carcinoma, verosimilmente di piccole dimensioni, che non è ricaduto in nessuno dei punti campionati. La gestione dell'iter diagnostico dopo un risultato bioptico negativo non è sempre agevole, e si basa sui seguenti provvedimenti:

- ricontrollare il PSA dopo 6 mesi, prescrivendo nel frattempo una terapia antibiotica e/o con farmaci “di supporto” ad azione antiflogistica, per permettere la regressione di un eventuale stato flogistico prostatico

- eseguire esami che possono dare una valutazione più precisa del rischio che esista una malattia neoplastica, al fine di decidere quanto deve essere “aggressivo” il successivo iter diagnostico: ad esempio il PSA free, il PCA-3

- eseguire esami di imaging che possano evidenziare la presenza di zone sospette all'interno della ghiandola prostatica, in cui intensificare il campionamento alla biopsia successiva: risonanza magnetica nucleare con spettroscopia

Se sussiste ancora il sospetto di carcinoma prostatico, si ripeterà il mapping aumentando il numero di prelievi (cosiddetto “mapping di saturazione”).

La gestione dei pazienti con PSA costantemente elevato e ripetute biopsie negative deve essere necessariamente personalizzata dallo specialista: il protocollo da seguire deve essere guidato da vari parametri, quali la cinetica del PSA, l'esame obiettivo, la presenza di un voluminoso adenoma prostatico, l'età del paziente e le sue condizioni generali, i risultati di esami quali PCA-3 e RMN ecc. Quando sussiste ancora il sospetto clinico di carcinoma dopo ripetute biopsie negative e coesiste uno stato ostruttivo da concomitante adenoma prostatico, una resezione diagnostico-disostruttiva può fornire all'anatomo-patologo più abbondante materiale su cui fare diagnosi (e può in casi fortunati permettere l'asportazione del tessuto, pur benigno, responsabile dell'aumento del PSA, consentendo una brillante risoluzione del quadro).



Capire quanto è avanzato un carcinoma prostatico


Una volta posta diagnosi di carcinoma prostatico è necessario eseguire la stadiazione della malattia, cioè stabilire se la malattia è confinata alla prostata, se è presente una progressione locale o se sono presenti delle metastasi (linfonodali, ossee, ad altri organi). 

L'esplorazione rettale e l'ecografia transrettale, che il paziente dovrebbe avere già eseguito durante il work-up diagnostico, forniscono informazioni utili a stabilire se il tumore è confinato all'interno dell'organo oppure ha una progressione ai tessuti circostanti. Un'esame TC dell'addome con mezzo di contrasto potrà evidenziare l'eventuale presenza di metastasi ai linfonodi pelvici, sempre che siano di diametro superiore al centimetro, mentre una scintigrafia ossea total body potrà rilevare iperaccumuli di tracciante suggestivi di metastasi ossee. Altre informazioni estremamente utili sulla probabilità che esistano delle metastasi linfonodali non visibili alla TC derivano dalla combinazione di parametri come il livello di PSA, il grado istologico della neoplasia, il numero di prelievi bioptici positivi ecc. Con tutti questi mezzi è possibile effettuare la cosiddetta stadiazione clinica, che potrà essere confermata o meno da quanto rilevato dall'anatomo patologo dopo l'intervento (stadiazione patologica).

Una corretta stadiazione è indispensabile per una corretta scelta terapeutica; semplificando, possiamo dire che quando la neoplasia è “organo confinata”, cioè solo all'interno della prostata senza metastasi linfonodali o a distanza, o al massimo quando si estende al tessuto connettivo periprostatico, è proponibile una terapia con intento radicale. Quando la malattia è già metastatica, o quando c'è un impegno locale extraprostatico molto importante, una terapia aggressiva a livello locale diventa non conveniente in termini di rapporto rischio-beneficio, in quanto espone il paziente al rischio di complicanze invalidanti senza poter offrire alcuna garanzia di guarigione oncologica.


La prostatectomia radicale

La prostatectomia radicale, insieme con i trattamenti radioterapici, sono terapie con intento radicale, cioè che si prefiggono come scopo la guarigione dalla malattia; sono entrambe terapie molto efficaci dal punto di vista oncologico ma, come vedremo, possono esporre a sequele e complicanze fastidiose.

La prostatectomia radicale consiste nell'asportazione chirurgica della prostata e delle vescicole seminali, ripristinando poi la continuità della via urinaria con una anastomosi (cioè una giunzione) tra l'uretra e la vescica. 



La prostatectomia radicale “tradizionale”, a cielo aperto, si esegue attraverso un'incisione che va da sotto l'ombelico al pube, accesso che permette anche la linfoadenectomia locoregionale, cioè l'asportazione dei linfonodi iliaci esterni ed otturatori che raccolgono la linfa che proviene dalla prostata.

I rischi intraoperatori della prostatectomia radicale sono rappresentati dall'emorragia e, molto più raramente (soprattutto in caso di tumori avanzati, aderenze, esito di precedenti interventi o radioterapie) da lesioni del retto, ma i principali inconvenienti di questo intervento si manifestano dopo l'intervento e sono il rischio di incontinenza e il rischio di disfunzione erettile.

L'incontinenza definitiva (una incontinenza transitoria che può durare da qualche giorno a qualche mese dopo la rimozione del catetere è abbastanza normale) è una complicanza oggi non molto frequente, ma comunque non rara, ed è dovuta all'indebolimento dello sfintere striato (vedi perCorso 1): oltre a prevedere la sezione dell'uretra a stretto ridosso dello sfintere, l'asportazione della prostata provoca l'interruzione dei sistemi legamentosi pubo-prostato-retto-sacrali, due “longheroni” che decorrono in senso anteroposteriore dal sacro al pube e formano una impalcatura importantissima per la statica pelvica e il buon funzionamento del sistema di continenza urinaria.

La disfunzione erettile è invece pressochè la regola se si esegue la cosiddetta prostatectomia extrafasciale, cioè l'intervento standard che prevede l'asportazione della prostata con i tessuti e le strutture fasciali che la circondano: in questa procedura vengono sacrificati i bundles neurovascolari entro cui decorrono le fibre nervose che, attraverso i nervi cavernosi, innervano il tessuto cavernoso del pene e controllano lo stato di erezione/flaccidità del pene.



Con la denervazione motoria del pene si perde completamente la possibilità di avere un'erezione, anche con l'ausilio delle terapie orali; rimane invece la possibilità di ottenere un'erezione con l'iniezione intracavernosa di agenti vasodilatatori.

In casi selezionati, con tumori a basso rischio, si possono eseguire delle varianti di intervento, cosiddette “nerve sparing”, che hanno l'intento di preservare i bundles neurovascolari sopra citati seguendo un piano di dissezione strettamente aderente alla prostata da uno o da entrambi i lati. La selezione dei pazienti da sottoporre a questi tipi di intervento deve essere particolarmente attenta sia per quanto riguarda le caratteristiche sessuologiche (pazienti piuttosto giovani, con una buona attività sessuale e con erezioni valide) sia per quanto riguarda i parametri oncologici (tumore non palpabile sulla capsula, grado istologico e PSA non troppo elevati...).

Nell'informazione al paziente è necessario essere molto chiari ed obiettivi su ciò che si può ottenere dall'intervento e quali sono rischi e complicanze. Innanzitutto è possibile che l'intervento non risulti risolutivo: ad esempio nel caso l'anatomo patologo rilevi un cosiddetto “margine positivo” , cioè una situazione in cui il tumore arriva ad affacciarsi sul margine di resezione, se questo interessamento è di entità ingente vi può essere la possibilità che nel punto corrispondente della loggia prostatica siano rimaste delle cellule di carcinoma prostatico, e può quindi essre prudenzialmente indicato eseguire un trattamento radioterapico adiuvante postoperatorio. Come è facile pensare, gli approcci nerve-sparing (che seguono un piano di dissezione a più stretto contatto con la prostata) espongono maggiormente al rischio di margini positivi, quindi è importante una attenta selezione dei pazienti. Inoltre bisogna ricordare che anche se si esegue una procedura con un risparmio dei nervi ottimale (e comunque il grado di risparmio dei nervi ottenibile dipende da variabili come dimensioni presenza di aderenze, dimensioni della prostata, conformazione fisica del paziente ecc.), la ripresa completa di erezioni valide non è né immediata (vi è un periodo di mancata funzionalità dei nervi, detto neuraprassia, che può durare diversi mesi dovuto alle sole trazioni, per quanto modeste, eseguite necessariamente sui bundles durante l'intervento) né tantomeno garantita in tutti i casi.


Le metodiche laparoscopiche e robotiche


L'intervento di prostatectomia radicale può essere eseguito anche per via laparoscopica, cioè attraverso il posizionamento di più “trocars”, di solito da 4 a 6, e la creazione di una camera di lavoro insufflando CO2 all'interno del peritoneo o nello spazio preperitoneale. L'approccio laparoscopico alla prostatectomia radicale condivide con ogni altro intervento in laparoscopia i vantaggi della mini invasività, che si traducono in una più pronta ripresa della normale attività del paziente con minori disagi; in più, data la collocazione anatomica della prostata, profonda nella pelvi e dietro il pube, la laparoscopia consente una visione molto più agevole del campo operatorio rispetto all'intervento a cielo aperto, che si traduce in una miglior precisione chirurgica e quindi in minori rischi di perdite ematiche.

Due importanti limiti della laparoscopia classica sono rappresentati dalla visione bidimensionale e dalla difficoltà di effettuare con gli strumenti movimenti con rotazioni complesse su più assi; la necessità, in corso di prostatectomia radicale, di una grande precisione sia nella dissezione, al fine di rispettare le strutture anatomiche contigue alla prostata (lo sfintere esterno e, negli interventi nerve-sparing, i bundles neurovascolari) sia nella successiva fase di ricostruzione della continuità della via urinaria (anastomosi tra vescica e moncone uretrale) ha aperto quindi la strada all'utilizzo del robot chirurgico “da Vinci”, ormai presente negli ospedali di riferimento, che consente il superamento dei problemi sopra menzionati.


Il sistema robotico consiste di due unità, una “consolle” sulla quale lavora l'operatore e una colonna operativa che agisce sul paziente. La consolle è costituita da un visore tridimensionale e da un sistema che attraverso 2 manipoli collegati al pollice e all'indice delle mani del chirurgo rileva i movimenti di queste nello spazio e li trasmette alla colonna operativa. 

La colonna operativa è dotata di bracci automatici collegati a particolari strumenti snodati in punta (sistema “endo-wrist”, letteralmente “polso endoscopico”) che, posizionati nell'addome del paziente attraverso dei trocars laparoscopici, ripetono all'interno del paziente i movimenti delle mani dell'operatore alla consolle; vi sono diversi tipi di strumenti robotici che svolgono, in miniatura e con possibilità di articolarsi e ruotare nei tre assi dello spazio, tutte le funzioni degli strumenti chirurgici, dalle forbici alle pinze agli strumenti per coagulare fino ai porta-aghi per realizzare le suture. 





Un braccio del robot controlla la telecamera, ovviamente 3D, che illumina il campo e fornisce all'esterno le immagini di ciò che sta accadendo all'interno del paziente. In questo modo l'operatore può comandare con grande precisione e con movimenti intuitivi gli strumenti che, all'interno del paziente, svolgono i movimenti più complessi; l'operatore alla consolle è coadiuvato al letto operatorio da uno o due chirurghi, che contribuiscono allo svolgimento dell'intervento con strumenti laparoscopici classsici controllando il campo attraverso uno o più monitor, e da uno strumentista. 

Le metodiche laparoscopiche (classiche e robot assistite) negli anni si sono dimostrate in grado di offrire le stesse garanzie di radicalità oncologica offerte dalla chirurgia a cielo aperto, ma con minore invasività e perdite ematiche incontestabilmente minori; per quanto riguarda i risultati in termini di continenza e potenza sessuale il dibattito è ancora aperto, ma ultimi dati di letteratura sembrano riportare migliori risultati con le tecniche laparoscopiche e robotiche.








La riabilitazione del pavimento pelvico

La ripresa della continenza può essere significativamente migliorata “allenando” giorno per giorno la muscolatura del pavimento pelvico, che comprende lo sfintere esterno; è necessario per questo insegnare al paziente a “sentire” quali sono i movimenti corretti di contrazione della muscolatura perineale, e contemporaneamente a capire come contrarre solo questi muscoli, rilassando invece la muscolatura addominale e degli arti inferiori. Quasi tutti i centri prevedono dopo l'intervento (o, ancora meglio, prima dell'intervento) una seduta di training, che di solito è sufficiente a insegnare la tecnica di allenamento, e visite di controllo per controllare se la riabilitazione continua ad essere eseguita correttamente; per la maggior parte dei pazienti è sufficiente il programma base, ma bisogna ricordare che alcuni sogetti (fortunatamente pochi) necessitano di metodiche fisioterapiche più complesse (biofeedback, elettrostimolazione ecc) che, per essere efficaci, devono comunque essere messe in atto nei mesi immediatamente successivi l'intervento.

Alcuni farmaci possono essere utilizzati durante il periodo di ripresa della continenza come trattamento di supporto per contribuire a diminuire quantitativamente le fughe durante l'indispensabile periodo di riabilitazione, accelerando il reinserimento del paziente nella vita sociale-lavorativa e fornendo anche un “rinforzo positivo” utile a motivarlo a perseguire con l'esercizio il recupero di una buona funzionalità sfinterica.

Poiché è possibile che coesista una iperattività vescicale (magari già presente prima del trattamento secondariamente a una condizione di ostruzione cronica, e comunque facilitata dalle manovre eseguite sulla vescica in corso di intervento) c'è un razionale per tentare l'utilizzo transitorio di farmaci anticolinergici. Questi farmaci non hanno alcun effetto sulla funzionalità dello sfintere, vera causa dell'incontinenza post prostatectomia, ma diminuendo eventuali contrazioni vescicali a basso riempimento possono indirettamente contribuire alla riduzione delle fughe; ovviamente in caso di mancata risposta dopo una decina di giorni non c'è alcuna indicazione a proseguire la terapia. Vi sono in prontuario diverse molecole, dalla ossibutinina ai principi attivi più recenti quali il cloruro di trospio, la solifenacina, la tolterodina e la fesoterodina; di norma le nuove molecole hanno una maggiore selettività sul detrusore consentendo una riduzione degli effetti indesiderati anticolinergici sistemici (soprattutto gastrointestinali: secchezza delle fauci, stipsi, nausea), ma hanno un costo decisamente più alto. Gli effetti indesiderati di norma non costringono alla sospensione della terapia e, così come gli effetti terapeutici, sono dose dipendenti, quindi è possibile entro certi ambiti una modulazione della posologia; sono farmaci controindicati in caso di glaucoma ad angolo acuto, gravi patologie gastrointestinali, insufficienza epatica e renale gravi.

E' da qualche anno in prontuario un principio attivo appartenente alla classe dei SSRI, la duloxetina, che ha un'azione migliorativa direttamente sulla funzionalità dello sfintere striato; il farmaco ha in scheda tecnica l'indicazione per incontinenza urinaria femminile, quindi l'utilizzo nel maschio è off label, ma sono presenti in letteratura studi che supportano la sua utilità nel migliorare la continenza dopo prostatectomia radicale. E' consigliabile iniziare scalarmente con la dose più bassa (20 mg due volte al giorno) per due settimane prima di aumentare la dose, se necessario, al livello standard di 40 mg due volte al giorno, mentre è obbligatorio in caso di sospensione, la preventiva riduzione scalare per almeno due settimane; l'appartenenza di duloxetina alla stessa classe degli antidepressivi impone le stesse precauzioni d'uso da mettere in atto con questi farmaci, e consiglia comunque una consulenza psichiatrica prima dell'utilizzo in pazienti affetti da depressione, mania o disturbo bipolare. Gli effetti indesiderati più comuni, di solito non così importanti da indurre alla sospensione del farmaco, comprendono cefalea, palpitazioni, vampate di calore, nausea, secchezza delle fauci, irregolarità dell'alvo, sonnolenza, ipersudorazione; non deve essere usato in soggetti con ipertensione non controllata.


La riabilitazione sessuale

La riabilitazione sessuale trova il suo razionale nel fatto che il tessuto cavernoso del pene (in particolare le cellule muscolari lisce delle trabecole cavernose, responsabili, con il loro passaggio dallo stato di contrazione a quello di rilassamento, dell'ingorgo ematico alla base del fenomeno erettile) necessita per il suo trofismo di essere “nutrito” ed ossigenato da ciclici episodi di erezione.

Durante il già citato periodo di temporanea neuraprassia che segue gli interventi nerve-sparing viene persa sia l'attività erettile volontaria, sia quella spontanea notturna, e questa condizione è sufficiente a innescare un processo di involuzione fibrosa che in pochi mesi può compromettere in maniera definitiva la funzionalità del corpo cavernoso; questa situazione può inficiare la ripresa di erezioni valide anche quando i nervi abbiano ripreso la loro completa funzionalità. Quindi è importante favorire la ripresa precoce dell'attività erettile allo scopo di ossigenare il corpo cavernoso; questo si può ottenere attraverso la somministrazione all'interno del corpo cavernoso di sostanze vasodilatatrici, la cosiddetta farmacoerezione intracavernosa, da eseguirsi almeno due volte alla settimana a domicilio dopo opportuno training all'autosomministrazione in ambulatorio. Dopo qualche mese, quando si comincino a ravvisare i segni di una ripresa dell'attività erettile, sarà possibile sostituire la terapia iniettiva con i farmaci orali, da continuare fino alla completa restitutio ad integrum. Non tutti i pazienti sono disponibili di primo acchito ad iniziare precocemenete (anche 15-20 gg dopo l'intervento) la riabilitazione sessuale, in quanto la loro attenzione è ancora polarizzata sulla guarigione dalla malattia oncologica, e tutto ciò che non attiene a questo campo viene svalutato; sta alla capacità comunicativa del medico e dell'équipe curante far comprendere l'utilità della riabilitazione precoce al fine di ottenere nel tempo una guarigione completa soitto tutti gli aspetti.


La radioterapia

Oltre alla prostatectomia radicale, vi sono modalità alternative di terapia con intento radicale rappresentate dalle metodiche radioterapiche, la radioterapia esterna e la brachiterapia.

La radioterapia esterna prevede la somministrazione di fasci di raggi X che dall'esterno raggiungono l'organo bersaglio; il problema tecnico di base è fornire la dose terapeutica a tutto l'organo bersaglio e minimizzare le dosi agli organi circostanti, che nel caso della prostata sono rappresentati da uretra, vescica e retto.

Oggi il controllo della macchina (acceleratore lineare) che eroga i raggi X avviene attraverso un sistema computerizzato. All'inizio del trattamento viene eseguita una TC dedicata sulle cui immagini, caricate sul sistema computerizzato, medico radioterapista e fisico sanitario in équipe disegnano il volume da irradiare e impostano i parametri di irradiazione (verificando con il programma di simulazione le dosi somministrate a prostata); si praticano poi dei piccoli tatuaggi al fine di poter riposizionare il paziente sempre nella stessa posizione rispetto alla macchina ad ogni seduta. 

Il principio di base del trattamento è la somministrazione in successione di fasci che provengono da diverse direzioni e che si incrociano sull'organo bersaglio, in modo che questo sia l'unico volume compreso nel campo di tutti i fasci e riceva così una dose nettamente maggiore dei tessuti circostanti. Lo standard attuale è la cosiddetta radioterapia “conformazionale” (3D-CRT), in cui non si utilizzano fasci di sezione fissa ma, per ogni campo, fasci conformati esattamente sul profilo dell'organo bersaglio su cui andranno ad incidere. Una ulteriore evoluzione è rappresentata dalla radioterapia con fasci ad intensità modulata (IMRT), in cui durante l'erogazione del fascio viene modificata la fluenza delle radiazioni sulle singole aree del bersaglio; anche questa tecnica ha il fine di ottimizzare la dose all'organo bersaglio minimizzando l'irradiazione degli organi vicini.

Il trattamento è indolore e prevede, a seconda dei protocolli adottati, circa 40 sedute giornaliere della durata di 15 minuti l'una circa.

Nella brachiterapia, invece, le radiazioni non provengono dall'esterno, ma da piccoli cilindretti di materiale radioattivo (cosiddetti “semi”) che vengono infissi nella prostata per via transperineale sotto guida ecografica (in anestesia spinale); anche qui la scelta di quanti semi posizionare e dove posizionarli viene fatta in équipe da urologo, radioterapista e fisico sanitario su un sistema computerizzato che utilizza immagini ecografiche della prostata del paziente e permette di simulare con precisione le dosi alla ghiandola prostatica e agli organi vicini. I semi decaduti, ormai inerti, vengono poi ovviamente lasciati in situ.

I progressi tecnologici hanno permesso di migliorare moltissimo i risultati dei trattamenti radioterapici, sia in termini di risultati oncologici, sia in termini di complicanze. Nonostante ciò, così come i trattamenti chirurgici, anche radioterapia esterna e brachiterapia hanno dei limiti e delle complicanze.

Innanzitutto vi è il rischio di irradiazione dei tessuti vicini, che può dare sintomatologia di diversa gravità, da lievi fastidi fino a sindromi da irradiazione anche molto gravi (cistiti emorragiche, stenosi uretrali, proctiti importanti). Una lieve cistita attinica con disturbi minzionali irritativi o una lieve proctite sono disagi non rari nei mesi successivi al trattamento, ma di solito si risolvono senza reliquati con l'ausilio di blandi antinfiammatori. Anche le tecniche radioterapiche provocano, come è facile intuire, lesioni ai nervi erettori che decorrono a stretto contatto con la prostata, con percentuali di disfunzione erettile molto alte nel caso della radioterapia esterna, meno nel caso della brachiterapia.

Mentre per essere sottoposti con margini di sicurezza accettabili ad intervento chirurgico sono necessarie buone condizioni generali, il trattamento radioterapico per la minore invasività può essere praticato anche su pazienti con più importanti comorbilità, sempre che abbiano una aspettativa di vita abbastanza lunga da giustificare la terapia.

Ma non tutti i pazienti possono essere sottoposti a qualsiasi trattamento. L'azione delle radiazioni può provocare un peggioramento di una eventuale sintomatologia irritativa e, soprattutto, ostruttiva a causa dell'infiammazione e dell'edema prostatico che si determina durante la terapia e nei mesi successivi; in casi gravi si possono determinare episodi di ritenzione acuta di urina con necessità al posizionamento di catetere vescicale a permanenza. Per prevenire questi eventi è indispensabile una attenta valutazione pretrattamento, e nel caso si ravvisasse una condizione di ostruzione significativa, è consigliabile prima di una radioterapia esterna l'intervento endoscopico disostruttivo (una dilazione di qualche mese di norma non influisce sulla prognosi). La brachiterapia invece dovrebbe essere evitata del tutto in pazienti con ostruzione prostatica e prostate di elevato volume.

I risultati oncologici delle metodiche radioterapiche sono molto buoni, con sopravvivenze confrontabili con la chirurgia nei primi 5 anni; a lungo termine si evidenzia invece un vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti trattati con prostatectomia radicale. Inoltre, se dopo una prostatectomia radicale in caso di margini positivi o ripresa locale di malattia è possibile un trattamento radioterapico senza grossi problemi (aumenta però il rischio di incontinenza, e si perdono i vantaggi in termini di erezione se si è fatta una nerve sparing), al contrario in caso di ripresa dopo radioterapia il trattamento chirurgico, per la necessità di operare su tessuti irradiati, si presenta più indaginoso e ad alto rischio di complicanze (soprattutto incomntinenza e lesioni del retto).

La radioterapia non provoca la distruzione di tutto il tessuto prostatico, quindi non si assiste all'azzeramento del PSA, il che complica un po' la gestione del follow up: in caso di rialzo del PSA di almeno 2 ng/ml sopra il valore più basso raggiunto dopo il trattamento c'è il sospetto di recidiva, che però va confermata con un nuovo mapping bioptico positivo, perchè è comunque possibile che si tratti di PSA prodotto da tessuto benigno.

Da quanto detto si comprende come la scelta del trattamento debba necessariamente tenere conto di numerosi fattori, tra cui le condizioni generali e le comorbilità, l'età, l'aspettativa di vita, la conformazione fisica, la stadiazione della malattia, le preferenze del paziente: è una decisione che urologo e paziente, adeguatamente informato, devono prendere insieme.


Le terapie ormonali

Quando non c'è l'oggettiva possibilità di perseguire un intento radicale (malattia già metastatica, comorbilità molto importanti, aspettativa di vita limitata), o in presenza di recidive di malattia non trattabili con altre strategie, è possibile mettere in atto terapie farmacologiche chiamate comunemente, anche se non in modo del tutto appropriato, “ormonali” (meglio sarebbe usare il termoine “ormonosoppressive”). Il razionale della terapia è basato sul fatto che le cellule ghiandolari prostatiche, e fino ad un certo purto anche le cellule di neoplasia prostatica, sono androgeno-dipendenti, cioè necessitano di un continuo stimolo ormonale da parte degli androgeni (principalmente testosterone) per mantenere il trofismo e replicarsi; bloccare la produzione di testosterone, o impedire l'azione degli androgeni sul tessuto prostatico con antagonisti recettoriali può quindi permettere una evidente e rapida regressione delle masse neoplastiche sia a carico della prostata sia in sedi metastatiche, con azzeramento del PSA. Il principale limite della terapia ormonosoppressiva è rappresentato dal fatto che, in tempi diversi (anche molto lunghi), ma invariabilmente, all'interno del carcinoma prostatico nascono e si selezionano cloni cellulari non ormono dipendenti che possono crescere rapidamente con ripresa delle manifestazioni cliniche della malattia (si parla di “hormonal escape”).

I farmaci utili a tagliare l'azione trofica degli androgeni sul tessuto prostatico appartengono a due grosse categorie: i farmaci che bloccano la produzione testicolare di testosterone e i farmaci che, pur non influendo sui valori di testosterone circolanti, ne bloccano l'azione sul recettore prostatico.

Il blocco della produzione testicolare di testosterone si ottiene bloccando a monte l'asse ipotalamo-ipofiso-gonadico.

E' qui necessario qualche richiamo di fisiologia. L'ipotalamo produce un ormone, LH-RH (LH Releasing Hormone) che raggiunge direttamente l'ipofisi e la stimola a produrre LH; LH rilasciato nel circolo sanguigno raggiunge il testicolo e induce la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig. L'ipotalamo produce fisiologicamente LHRH con un andamento pulsatile; se si “bombarda” l'ipofisi con livelli costantemente alti di LHRH o di un suo agonista, l'ipofisi all'inizio risponde, come ovvio, producendo più LH, ma subito dopo diminuisce progressivamente l'espressione del recettore per LHRH fino a diventare completamente insensibile al releasing hormone e a sospendere la produzione di LH (fenomeno della “downregulation recettoriale”). La caduta dell'increzione di LH si traduce nella sospensione della produzione di testosterone da parte del testicolo. Utilizzando dei potenti agonisti dell'LHRH somministrati in forma depot in modo da garantire livelli ematici costantemente elevati, è possibile ottenere la downregulation recettoriale dell'ipofisi e di conseguenza il blocco della produzione di testosterone da parte del testicolo; si tratta dei cosiddetti “LHRH analoghi” (leuprorelina, triptorelina, buserelina…). L'abolizione della produzione di testosterone si può anche ottenere chirurgicamente asportando entrambi i testicoli; questa metodica veniva comunemente usata prima dello sviluppo degli LHRH analoghi e ancora oggi è praticata, anche per motivi farmasco-economici (costa molto di meno un intervento che una terapia sine die con farmaci di alto costo), ma nel nostro Paese per ragioni di tradizione e cultura è nettamente preferita la “castrazione farmacologica” a quella chirurgica. Gli LHRH analoghi disponibili in commercio sono veicolati in impianti a lento rilascio somministrabili iniettivamente (con siringhe normali o dedicate) per via intramuscolare o sottocutanea, e hanno una durata di 1, 2 o 3 mesi.

Il blocco periferico dell'azione degli androgeni si può anche ottenere utilizzando degli antagonisti recettoriali, cioè farmaci che bloccano l'azione del testosterone a livello del recettore prostatico; questi farmaci devono essere obbligatoriamente usati durante il primo mese di terapia con LHRH analogo per far evitare che l'iniziale risposta in iperproduzione di LH (e, quindi, di testosterone) prima che intervenga la downregulation recettoriale determini una progressione della neoplasia (fenomeno del “flare-up”). L'utilizzo a lungo termine della combinazione di LHRH analogo + antiandrogeno (cosiddetto “blocco androgenico totale”) invece trova il suo razionale nella protezione aggiuntiva che l'antagonista recettoriale aggiunge nei confronti degli androgeni di produzione non testicolare, in particolare surrenalica, e quindi non dipendenti dall'asse ipotalamo-ipofiso-gonadico; oggi si ricorre al blocco totale solo se il controllo del PSA con il solo LHRH analogo non risulta sufficiente. L'utilizzo del solo antiandrogeno, invece, è molto poco frequente e va riservato a casi particolari. Gli antiandrogeni si dividono in due classi in base alle modalità con cui agiscono sul recettore, gli antiandrogeni competitivi (ciproterone acetato) e gli antiandrogeni non competitivi (flutamide, bicalutamide); l'assunzione è per via orale.

Una strategia da poco disponibile in prontuario è utilizzare direttamente un antagonista del GNRH (degarelix), invece di sfruttare il meccanismo della downregulation recettoriale con gli agonisti del GNRH; questa strategia terapeutica non richiede la terapia iniziale di copertura con l’antiandrogeno perché non determina il fenomeno del flare up. Il degarelix viene somministrato per via sottocutanea in due dosi iniziali di 120 mg, poi seguite da somministrazioni di mantenimento mensili di 80 mg.

Le terapie ormonosoppressive hanno una serie di effetti indesiderati dovuti alla soppressione dell'azione androgenica (ipogonadismo iatrogeno): disfunzione erettile, riduzione importante del desiderio sessuale, ipotrofia muscolare, osteoporosi, anemia, facile affaticabilità, ginecomastia, vampate di calore ecc. Di norma non si tratta di condizioni che costringono alla sospensione della terapia, anche a fronte degli importanti vantaggi quoad vitam che questa consente, ma richiedono comunque un attento follow up del paziente.

Nei casi di carcinoma prostatico metastatico in hormonal escape vi sono ancora possibilità terapeutiche nell'ambito della chemioterapia, la cui trattazione esula dagli scopi di questo corso.