Sangue nelle urine....

Sangue nelle urine: come e perchè

 

La presenza di sangue nelle urine (ematuria) può rivelarsi in due diverse modalità: quando la quantità di sangue è molto scarsa, l'ematuria non è visibile ad occhio nudo e può essere riscontrata soltanto per la presenza di globuli rossi all'esame microscopico del sedimento urinario,  ragione per cui si parla di “microematuria” o ematuria microscopica, quando invece la quantità di sangue è più ingente le urine assumono un colore rosso più o meno intenso, comunque visibile ad occhio nudo, e si parla di “macroematuria” o ematuria macroscopica.

Quando solo il primo getto di urina risulta ematico (ematuria “iniziale”), mentre la restante parte della minzione è ad urine chiare, è probabile che il sanguinamento provenga dall'uretra prostatica; quando tutte le urine emesse risultano ematiche (ematuria “totale”) il sanguinamento è a carico della vescica o delle alte vie. Raramente il sanguinamento è limitato alle ultime urine emesse (ematuria “terminale”): in questo caso è probabile che il sangue provenga da vasi del collo vescicale quando, a fine minzione, questo si contrae per chiudersi, esercitando così un'azione di “spremitura” su eventuali punti sanguinanti.

L'ematuria va distinta dalla “uretrorragia”, cioè il sanguinamento dall'uretra: in questo caso la fonte del sanguinamento è a valle dello sfintere, quindi si ha una perdita di sangue  tra una minzione e l'altra, indipentemente dall'emissione di urina.

L'ematuria, sia microscopica che macroscopica, è sempre un segno clinico che merita attenzione, perchè, tra le varie cause, può trovare una patologia neoplastica del rene o delle vie urinarie; quindi il primo obiettivo della diagnostica deve essere escludere la presenza di una neoplasia.

Tra le più comuni cause non neoplastiche di macroematuria ci sono le cistiti acute emorragiche, alcune forme di cistiti croniche (ad esempio la cistite da raggi, o “attinica”, che può seguire un trattamento radioterapico per neoplasia pelvica), alcuni casi di calcolosi delle vie urinarie, adenomi prostatici molto voluminosi che determinano una congestione ed ectasia dei vasi venosi del collo vescicale, traumi addominali. Spesso in questi quadri la storia clinica e la presenza di sintomi di accompagnamento (ad esempio una forte sontomatologia minzionale irritativa in caso di cistite, la sintomatologia ostruttiva in caso di adenoma prostatico, una colica in caso di calcolosi ecc.) aiuta a dirimere la diagnosi, ma è comunque indispensabile eseguire esami di approfondimento perchè anche la presenza di una di queste condizioni non esclude la contemporanea presenza di un problema neoplastico.

La presenza di una terapia anticoagulante o anti aggregante, se condotta con dosi corrette e in assenza di altre patologie, di norma non è in grado di causare da sola un'ematuria importante;è però un importante fattore favorente il sanguinamento in caso di presenza di una delle condizioni non neoplastiche sopra descritte o in caso di neoplasia. Terapie anticoagulanti intense e necessarie (salvavita) per patologie cardiovascolari possono rendere in certi casi estremamente problematico il trattamento dell'ematuria e della patologia urologica che ne sta alla base, e possono essere risolte solo con una stretta collaborazione tra cardiologo e urologo trovando un compromesso (a volte difficile) tra rischio cardiovascolare e rischio emorragico.

Una ematuria microscopica transitoria può essere dovuta semplicemente a uno sforzo fisico (ad esempio dopo una lunga corsa), mentre un riscontro ripetuto di microematuria in diversi esami delle urine deve essere approfondito; qui, oltre alle possibili cause neoplastiche e ad alcune delle condizioni già elencate, possono essere frequentemente implicate anche cause di tipo nefrologico, cioè malattie dei reni di interesse medico (ad esempio molte glomerulonefriti).

Le neoplasie più frequentemente responsabili di ematuria sono i tumori dell'urotelio, cioè dell'epitelio che riveste tutta la via urinaria, dai calici renali fino alla vescica e parte dell'uretra, e i tumori del rene. Sono in entrambi i casi neoplasie a comportamento evolutivo, con prognosi buona se diagnosticate e trattate in stadio precoce, ma con prognosi molto peggiore e con necessità di interventi estesamente demolitivi se trascurate e diagnosticate in ritardo.

 

Indagare l'ematuria

 

Come si è detto, il primo obiettivo degli accertamenti da eseguire in caso di ematuria è escludere la neoplasia. In tutti i casi di ematuria il primo esame da eseguire è una ecografia reno-vescicale; l'ecografia esplora bene la vescica, le vie escretrici intrarenali (pelvi e calici) e il parenchima renale, mentre non vede l'uretere. Poiché le neoplasie uroteliali della vescica e delle alte vie frequentemente si presentano come delle vegetazioni di parete che protrudono nel lume (da cui il termine popolare di “polipi”), l'ecografia le riconosce come alterazioni del profilo della parete che si stagliano sul contenuto liquido dell'organo. Nell'uretere il lume è virtuale, quindi non essendoci contenuto liquido “di sfondo” l'ecografia non è diagnostica, così come non è diagnostica sulle lesioni piccole e piatte, con scarsa tendenza allo sviluppo esofitico nel lume.  I tumori del parenchima renale invece si presentano come masse solide all'interno del rene o in parte protrudenti oltre il profilo dell'organo, e sono visibili all'ecografia in quanto  ben delimitabili e con una struttura sovvertita rispetto al circostante parenchima.

A completamento dell'ecografia è poi necessaria una TAC con mezzo di contrasto e ricostruzione  3D delle vie urinarie (cosiddette ricostruzioni urografiche): se l'ecografia non ha evidenziato alcuna causa di sanguinamento, la TAC potrà venire in aiuto esplorando anche gli ureteri e mettendo a disposizione una sensibilità maggiore sulle lesioni piccole, ma sarà anche utile nel caso in cui l'ecografia abbia evidenziato un sospetto neoplastico al fine di fornire conferma diagnostica e informazioni sullo stadio evolutivo della malattia.

Un terzo esame utile, ma non eseguibile in urgenza e con alcuni limiti interpretativi, è l'esame citologico delle urine. Si esegue di solito su tre campioni, raccolti in tre giorni successivi, in cui l'anatomo-patologo va a controllare la morfologia delle cellule di sfaldamento dell'urotelio che si depositano nel sedimento urinario: queste cellule potranno essere giudicate come normali, atipiche o francamente neoplastiche. Il limite dell'esame citologico è la sensibilità: per fare diagnosi è necessario che la neoplasia abbia abbondantemente rilasciato cellule per esfoliazione nel lume, cosa che può anche non accadere tutti i giorni. Quindi se il citologico evidenzia delle cellule neoplastiche c'è una alta probabilità che esista una neoplasia, ma se il citologico risulta negativo (o evidenzia solo cellule atipiche ma senza i requisiti morfologici per poterle definire con sicurezza neoplastiche) può voler dire o che non c'è neoplasia, o che la neoplasia c'è, ma non ha esfoliato.

 

 

Quando è necessaria l'endoscopia

 

A questo punto dell'iter ci possiamo trovare davanti a tre situazioni: non sono state evidenziate condizioni patologiche a cui attribuire con certezza l'ematuria, è stata evidenziata la presenza di una neoplasia, oppure è stata evidenziata con certezza un'altra causa di sanguinamento. Se gli esami di imnaging non hanno evidenziato cause di sanguinamento, e a maggior ragione se i citologici sono risultati sospetti o patologici, l'iter diagnostico deve essere completato con una cistoscopia con lo scopo di  escludere la presenza di lesioni vescicali neoplastiche piccole e poco esofitiche o di evidenziare altre eventuali cause di sanguinamento vescicale. Ma anche se gli esami di imaging hanno posto il sospetto di una lesione neoplastica vescicale è imperativo procedere a una cistoscopia con contestuale resezione endoscopica della lesione, che verrà inviata ad esame istologico; l'ultimo esame diagnostico diventa così anche il primo atto terapeutico.

Dopo la prima resezione di una neoplasia vescicale in base al risultato dell'esame istologico si aprono due scenari completamenti diversi. Se all'istologico risulta una neoplasia vescicale superficiale, cioè limitata al rivestimento epiteliale e allo strato di connettivo sottostante, la resezione effettuata può essere considerata già un atto terapeutico adeguato e si procede al programma di follow up, e comunque la gestione può essere endoscopica; se invece la neoplasia risulta essere infiltrante, cioè se ha invaso lo strato muscolare della vescica, la terapia endoscopica non è più sufficiente e bisogna ricorrere all'asportazione chirurgica della vescica (cistectomia radicale).

 

La gestione delle neoplasie supeficiali della vescica

 

Una caratteristica delle neoplasie vescicali, anche se diagnosticate in stadio superficiale, è la spiccata tendenza alla recidiva, cioè alla formazione dopo la resezione di nuove neoplasie all'interno della vescica, sull'area della precedente resezione o anche su altri ambiti prima indenni. Poiché la crescita di queste lesioni recidive può anche essere molto veloce ed è possibile che comporti l'invasione della muscolare con passaggio allo stadio infiltrante, trattabile solo con la chirurgia radicale, è indispensabile prevedere un programma di follow up molto stretto in grado di evidenziare precocemente le eventuali recidive; ad oggi gli esami di imaging, anche se integrati dalla citologia urinaria, non sono in grado di fornire adeguate garanzie nell'evidenziare le lesioni recidive vescicali appena formate e, se da un lato questi esami sono insostituibili per la ricerca di eventuali recidive nelle alte vie, dall'altro il follow up vescicale si basa sull'esecuzione di cistoscopie ripetute secondo un calendario ben preciso. Di norma i controlli cistoscopici hanno una periodicità di 3-5 mesi nel primo anno, per poi scendere di frequenza negli anni successivi se non vengono evidenziate recidive.  Le cistoscopie possono essere eseguite in anestesia (spinale o sedazione) e con il cistoscopio rigido quando si preferisca aver la possibilità di procedere direttamente nella stessa seduta a resezione o biopsia in caso di riscontro di recidiva o sospetta tale, oppure in anestesia locale e con strumento flessibile, procedura meno invasiva ma che impone di rimandare il paziente a seduta in anestesia spinale in caso di riscontro patologico.

Per rendere più agevole e meno invasivo il follow up di questi pazienti si guarda con molta speranza  alla ricerca di nuove tecniche diagnostiche per riconoscere precocemente da esami condotti su urine la presenza di recidive neoplastiche (e proprio a Torino, alle Molinette, stiamo conducendo ricerche avanzate in tal senso), ma queste metodiche sono, ad oggi, in fase sperimentale e non ancora applicabili nella clinica.

Se, pur rimanendo nell'ambito delle lesioni superficiali, la neoplasia presenta all'istologico un grado istologico medio-elevato (indice dell'aggressività della malattia) è possibile, allo scopo di rendere meno probabili le recidive, eseguire dei cicli di instillazioni endovescicali. I farmaci vengono instillati periodicamente nella vescica in ambulatorio attraverso il semplice posizionamento di un catetere vescicale di piccolo calibro che viene rimosso  subito dopo  l'instillazione; il paziente può quindi ritornare a casa mantenendo il farmaco in vescica per circa un ora prima di andare ad urinare.

Per la terapia instillativa si possono utilizzare chemioterapici o terapie immunitarie. I chemioterapici (principalmente Mitomicina C) hanno un'azione citotossica locale sulle neoplasie uroteliali, e poichè non vengono assorbiti dalle pareti vescicali non danno nessuno degli effetti sistemici tipici delle chemioterapie oncologiche e sono di norma molto ben tollerati. In alternativa, per le lesioni più aggressive, si possono utilizzare preparati a base di bacillo di Calmette e Guerin (BCG), lo stesso utilizzato per la vaccinazione contro la tubercolosi, allo scopo di stimolare la risposta immunitaria dell'organismo contro la malattia; anche se di norma ben tollerata, la terapia con BCG può dare sintomatologia urinaria irritativa o, seppur molto raramente, prostatiti ed epididimiti tubercolari dovute ad infezione da parte del ceppo batterico attenuato.

 

 

La terapia delle neoplasie infiltranti della vescica: cistectomia, derivazioni urinarie e neovesciche

 

Il riscontro all'istologico di una neoplasia infiltrante la tonaca muscolare impone l'intervento di cistectomia radicale, che consiste nell'uomo nell'asportazione di vescica, prostata e vescicole seminali e nella donna nell'asportazione di vescica e utero e parte della parete vaginale anteriore.

 L'intervento è estesamente demolitivo, ma necessario sia per trattare l'ematuria (presente e futura), sia per permettere la guarigione oncologica dalla malattia che è possibile, nei casi senza coinvolgimento linfonodale, nella gran maggioranza dei pazienti.

L'asportazione della vescica comporta la perdita della funzione di serbatoio per le urine, quindi si apre il problema della derivazione urinaria.  La soluzione meno invasiva dal punto di vista chirurgico è abboccare direttamente gli ureteri alla cute del paziente (ureterocutaneostomia), intervento che viene di solito riservato a pazienti in cui i rischi conseguenti alla creazione di una derivazione con ansa intestinale sono giudicati inaccettabili per condizioni generali ed aspettativa di vita. L'ureterocutaneostomia ha però importanti aspetti negativi: il paziente sarà portatore nella maggior parte dei casi di due stomie (una per uretere), dovrà mantenere sempre gli ureteri tutorati da sondini che vanno sostituti in ambulatorio ogni 3 settimane e sarà esposto ad un rischio piuttosto elevato di infezioni renali.

Per questi motivi, quando possibile, si preferisce l'interposizione tra gli ureteri e la cute di un tratto di 10-15 cm di ansa ileale, autonomizzata dal resto del tubo digerente (uretero-ileo-cutaneostomia o derivazione di Bricker): questo intervento comporta un minor rischio di stenosi nel punto di anastomosi degli ureteri, quindi non necessita di mantenere un tutore ureterale, un minor rischio di infezioni ascendenti renali, una maggior comodità di gestione data la presenza di una sola stomia. Sull'altro piatto della bilancia, la necessità di eseguire una resezione intestinale, con un aumento di tempi operatori e, pur in misura limitata, di rischi nel perioperatorio legati alla ripresa della funzionalità intestinale, che precludono l'intervento a soggetti in condizioni generali scadute. In generale la derivazione di Bricker, anche grazie ai nuovi sistemi di raccolta veramente efficaci, si rivela molto funzionale e, una volta superato l'impatto psicologico della stomia, i pazienti riacquistano una qualità di vita elevata.

 In pazienti giovani, con buona aspettativa di vita e con neoplasie (seppur infiltranti) non particolarmente avanzate, è possibile procedere alla ricostruzione, con un tratto di intestino opportunamente riconfigurato, di una “neovescica ortotopica”, cioè un serbatoio posizionato nella stessa posizione anatomica della vescica asportata e anastomizzato da una parte agli ureteri, dall'altra all'uretra, in modo da permettere una minzione per la via naturale. Sono state proposte nel tempo diverse soluzioni tecniche per confezionare la neovescica, tenendo come obiettivi costanti l'ottenimento di un serbatoio di buona capacità, veloce da realizzare, in grado di svuotarsi completamente e salvaguardare la funzione renale, con una bassa percentuale di stenosi nel punto di anastomosi degli ureteri. Nonostante le ultime neovesciche proposte (tra cui anche un tipo di neovescica ideato e messo a punto alle Molinette, la neovescica a “Y”, che viene adottato da sempre più centri in Italia e nel mondo)  soddisfino tutti i requisiti sopra elencati, non bisogna dimenticare che non viene ricostruita una vescica, ma una neovescica, con caratteristiche biologiche e funzionali diverse dalla vescica nativa legate a causa del diverso tessuto (intestino tenue) con cui è costruita. La parete intestinale in primo luogo non ha (e non avrà mai) la struttura muscolare della vescica, quindi la neovescica deve essere svuotata con il torchio addominale; se non si pone particolare attenzione ad evitare, mediante minzioni frequenti, eccessivi riempimenti della neovescica si incorre in uno eccessiva dilatazione del serbatoio fino allo sfiancamento, con conseguente difficoltà nella fase di svuotamento; lo stimolo viene avvertito non come voglia di urinare ma come un senso di tensione addominale. Inoltre, l'intervento di cistectomia è estesamente demolitivo, e comporta nel postoperatorio gli stessi problemi della prostatectomia radicale extrafasciale:  sarà presente deficit erettile e la continenza, soprattutto nei primi tempi, non sarà perfetta. Con tutto ciò la maggior parte dei pazienti, se ben selezionati, motivati, informati e seguiti nella fase riabilitativa, riportano una alta percentuale di soddisfazione e riprendono una vita attiva senza il disagio psicologico di una stomia.

 

 

I tumori uroteliali delle alte vie

 

Diverso è il discorso relativo ai tumori che originano dall'urotelio che riveste l'uretere, la pelvi renale e i calici renali: qui, per motivi anatomici legati all'esiguo spessore della parete della via escretrice, gli spazi per una terapia conservativa endoscopica sono purtroppo molto più ridotti. Lesioni piccole possono essere biopsiate in ureteroscopia e coagualate o vaporizzate con il laser;  se risultano di basso grado istologico è possibile una sorveglianza endoscopica con eventuale trattamento delle recidive, ma in caso di recidive ripetute o di lesioni voluminose e di alto grado è necessario procedere a chirurgia. Il trattamento radicale, che può essere eseguito a cielo aperto o per via laparoscopica, consiste nella nefro-ureterectomia, cioè nell'asportazione del rene e dell'uretere fino alla vescica. Fortunatamente il coinvolgimento delle alte vie non è molto frequente, così come è poco frequente anche la recidiva nel sistema controlaterale: questi casi, però, pongono gravi problemi di gestione, perchè lesioni molto aggressive e avanzate delle alte vie di entrambi i lati, insorte contemporaneamente o a distanza di tempo, possono portare di necessità all'asportazione di entrambi i reni rendendo indispensabile il trattamento dialitico. Da ciò si comprende la necessità, in pazienti affetti da neoplasia uroteliale della vescica, di un attento follow up anche delle alte vie con ecografie e TC periodiche onde diagnosticare un'eventuale recidiva ureterale o pielica ancora in fase precoce e trattabile endoscopicamente.

 

 

I tumori renali

 

Oltre ai tumori uroteliali, siano essi della vescica o delle alte vie, una importante causa di ematuria è data dai tumori renali propriamente detti. Senza scendere in particolari che esulano dallo scopo di questo lavoro, si può dire che, tranne casi particolari come gli angiomiolipomi, tumori benigni ben riconoscibili all'ecografia, o gli oncocitomi, più difficilmente differenziabili agli esami di imaging dalle forme maligne, la maggior parte delle masse renali deve essere considerata di natura maligna; nella maggior parte dei casi si tratta di carcinomi renali, cioè  tumori che nascono dall'epitelio dei tubuli renali. Come si è detto, una massa renale di solito viene ben rilevata dall'ecografia, e una successiva TC dà le informazioni mancanti sulla stadiazione; i casi di dubbi diagnostici che richiedono una conferma  mediante una biopsia ecoguidata sono tutto sommato abbastanza rari, e riguardano soprattutto le lesioni più piccole di riscontro occasionale (oggi particolarmente frequente dato l'estensivo utilizzo dell'ecografia per diverse indicazioni). 

 La terapia è l'asportazione della massa (enucleoresezione), quando possibile per dimensioni e localizzazione in rapporto con le strutture renali, o l'asportazione radicale del rene (nefrectomia radicale) per le masse più grandi.

Oggi la grande maggioranza delle nefrectomie può essere eseguita, con sicurezza e con vantaggi in termini di velocità di ripresa nel postoperatorio,  in laparoscopia. La chirurgia a cielo aperto rimane una opzione per masse particolarmente voluminose, con coinvolgimento neoplastico della vena renale, della vena cava o degli organi vicini, o per particolari condizioni anatomiche.

La prognosi, almeno nei casi confinati al rene, è di solito molto buona, con elevate percentuali di guarigione; anche in questo caso, la diagnosi precoce fa la differenza.

 

 

Prevenire è meglio che curare...

 

Se per i tumori del parenchima renale non sono riconosciuti dei fattori causali veri e propri (oltre alla generica azione facilitante di diverse sostanze inquinanti, come rilevato anche per diverse altre neoplasie), per le neoplasie uroteliali è stata individuata tutta una serie di sostanze chimiche che hanno una  ben precisa azione cancerogena sull'urotelio; queste sostanze cancerogene derivano sia da abitudini voluttuarie come il fumo, sia da esposizioni professionali (fumi di saldatura, oli minerali, vernici, coloranti e solventi, fumi e vapori sviluppati durante la lavorazione della gomma...). Quindi la prima forma di prevenzione consiste nell'evitare l'esposizione a queste sostanze, sospendendo il fumo di sigaretta e adottando tutte le precauzioni possibili in ambito lavorativo ed hobbistico.

Quando non possibile eliminare completamente i fattori di rischio, è consigliabile nei soggetti esposti fare prevenzione secondaria, cioè promuovere la diagnosi precoce mediante esecuzione periodica di esami non invasivi quali l'ecografia e i citologici urinari; questo perchè, come si è detto, neoplasie diagnosticate in fase più avanzata comportano interventi estesamente demolitivi e più basse aspettative di guarigione rispetto alle forme diagnosticate in fase più precoce.

Per tutti vale la regola che, fino a prova contraria, ogni ematuria deve essere considerata segno di una neoplasia dell'apparato urinario e deve essere indagata scrupolosamente mediante l'iter diagnostico delineato in precedenza
Comments