Infertilità

L'infertilità maschile: come e perchè

 

L'infertilità di coppia è una situazione in cui non si ottiene il concepimento dopo 12 mesi di rapporti adeguati, quindi rapporti non solo non protetti, ma anche mirati sull'ovulazione. Di solito si classifica  l'infertilità di coppia in infertilità da fattore femminile e infertilità da fattore maschile, di cui ci occupiamo; ovviamente nulla vieta che vi siano entrambi i fattori, il che rende indispensabile sempre una valutazione specialistica parallela, ginecologica ed andrologica, dei due componenti della coppia. In molti casi una infertilità di coppia è il risultato dell'incontro di  due subfertilità. 

L'infertilità maschile può avere diverse cause, alcune di queste note, verificabili e a volte trattabili, altre ignote o solo teorizzate. E' a questo punto necessario fare una schematizzazione un po' scolastica, ma utile per capire. In generale l'infertilità maschile si può dividere in due grosse categorie: una infertilità di tipo secretorio, in cui per diversi motivi ci può essere un deficit della produzione (secrezione) di spermatozoi in numero sufficiente, mobili e di normale morfologia da parte dei testicoli, e un'infertilità ostruttiva in cui gli spermatozoi prodotti normalmente dal testicolo non riescono a giungere all'eiaculato per una interruzione delle vie seminali (epididimo-deferente-dotti eiaculatori). In entrambi i casi, si ottiene un liquido seminale che nella maggior parte dei casi dimostra chiaramente all'esame microscopico dati patologici: un numero di spermatozoi inferiore alla norma, spermatozoi poco mobili e di morfologia non normale fino a situazioni di assenza completa di spermatozoi nell'eiaculato, quadro che prende il nome di azoospermia; l'esame del liquido seminale (detto spermiogramma o esame seminale tout-court) è quindi un esame fondamentale, riassuntivo della fertilità del maschio, ma per avere informazioni corrette va eseguito in centri specializzati in infertilità (è molto operatore dipendente) e va ripetuto almeno due volte per conferma.

Nell'infertilità secretoria si fanno comprendere sia cause che stanno a monte del testicolo, essenzialmente costituite dai quadri di insufficiente stimolazione ormonale della gonade per deficit di secrezione di FSH e LH da parte dell'ipofisi, sia più comunemente cause insite nel testicolo.

Molte possono essere le cause di un intoppo nella produzione di spermatozoi da parte del testicolo. Innanzitutto il danno esercitato da patologie andrologiche ben note da tempo e che si rendono evidenti nell'infanzia e nella giovinezza, quali il criptorchidismo e il varicocele, a cui è dedicato interamente il prossimo capitolo.


Il criptorchidismo, mancata discesa dei testicoli, è qualcosa di più di una semplice anomalia anatomica.

 I testicoli scendono nella borsa scrotale durante l'ultima fase della vita fetale e completano la loro discesa nei primi giorni dopo la nascita sotto stimolo ormonale; quindi alla base del criptorchidismo vi è probabilmente un difetto nell'azione degli ormoni che verosimilmente si rende responsabile, oltre che dell'arresto più o meno alto nella discesa, anche di alterazioni funzionali del testicolo. Questo spiega perchè il criptorchidismo comporta un maggior rischio di infertilità e di sviluppo di neoplasie testicolari, rischi che non vengono completamente eliminati dalla terapia medica o dall'intervento (anche precoce) di orchidopessi, cioè di posizionamento dei testicoli nella borsa scrotale; quindi oggi si pensa che le alterazioni testicolari non siano una conseguenza della mancata discesa, e si accetta che il criptorchidismo sia un'anomalia di sviluppo che causa fin dall'inizio alterazioni testicolari e, parallelamente, la mancata discesa. Al di là del discorso infertilità, i testicoli criptorchidi anche se sottoposti ad orchidopessi devono venire periodicamente controllati con palpazione (se nella borsa scrotale) ed ecografia.

Anche in assenza di evidenti patologie  che possono danneggiarne la funzione, il testicolo può non produrre correttamente spermatozoi per blocchi e disfunzioni a livello del processo di spermatogenesi che possono avere diverse cause, non sempre facili da riconoscere: cause genetiche innanzitutto, ma anche cause tossiche e fisiche (sostanze ad azione estrogenica, inquinanti ambientali, esposizione al calore). Il danno testicolare può essere di vari tipi e di diversa gravità, a partire da una diminuzione quantitativa di una spermatogenesi, alla presenza di un blocco della maturazione degli spermatozoi a un determinato stadio, fino alla agenesia completa della linea germinale.

Cause di infertilità escretoria sono invece tutte le interruzioni della via seminale: malformazioni ed agenesie di tutta o di parte della via seminale (ad esempio l'agenesia congenita dei deferenti), la disgiunzione (sempre su base malformativa) dell'epididimo dal deferente, le stenosi del deferente e dei dotti eiaculatori. Queste ultime possono essere conseguenza di una infezione genitale (ad esempio una epididimite, o anche una prostatite con interessamento della via seminale), quindi è sempre bene nei giovani in presenza di sintomi di infezione procedere ad una adeguata terapia anche a scopo di prevenzione dell'infertilità.

E' possibile fare ipotesi abbastanza affidabili sulla natura secretoria o ostruttiva dell'infertilità utilizzando parametri clinici come l'anamnesi, l'esame obiettivo, l'esame del liquido seminale e i valori di FSH: quest'ultimo esame è particolarmente importante, perchè infertilità da cause testicolari spesso hanno un aumento importante dei valori di FSH (prodotti dall'ipofisi in risposta ad un mancato feedback da parte del testicolo). In caso di parametri seminali particolarmente compromessi, e soprattutto nelle azoospermie, diventa indispensabile fare una biopsia testicolare, cioè andare a prelevare un pezzo di testicolo per fare diagnosi istologica (e, come vedremo, per cercare nel contempo spermatozoi utilizzabili).

 

 

Il varicocele

 

Il varicocele è una patologia andrologica molto comune (circa 15% della popolazione) che si estrinseca di solito con lo sviluppo puberale ed è caratterizzata da una dilatazione varicosa dei plessi venosi peritesticolari, molto più frequente a sinistra per ragioni di anatomia vascolare venosa: il decorso della vena spermatica sinistra è più facilmente soggetto a compressioni da parte di altri vasi (cosiddetto effetto schiaccianoci della arteria iliaca e della arteria mesenterica) e sbocca ad angolo retto nella vena renale, mentre il decorso della vena spermatica destra è meno soggetto a compressioni e sbocca direttamente nella cava formando un angolo acuto, condizione che favorisce il deflusso.  FIGURA 33

Molte evidenze scientifiche confermano che il varicocele è dannoso per la fertilità: i testicoli nei soggetti con varicocele possono essere più o meno ipotrofici e presentare delle alterazioni istologiche/ultrastrutturali degenerative, vi sono evidenti alterazioni del liquido seminale in termini di numero, motilità e morfologia degli spermatozoi e, in ultimo, l'infertilità maschile e varicocele sono condizioni unite da un forte nesso statistico.

Sulla necessità di trattare il varicocele è aperta da decenni una diatriba nella comunità scientifica, perchè alcuni autori sostengono che la correzione del varicocele, pur consentendo un miglioramento dei parametri seminali,  non porti ad un reale recupero della fertilità, mentre la maggior parte dei lavori presentano casistiche che dimostrano un effetto positivo sul numero di gravidanze dopo trattamento del varicocele. Quello che si può dire è che il varicocele è comunque una condizione che provoca un danno al testicolo, che la correzione del varicocele è in grado di arrestare il progredire delle alterazioni, ma che la capacità di recupero del testicolo delle alterazioni già in essere è variabile da caso a caso e che comunque è maggiore nei soggetti più giovani; quindi in soggetti giovani, con un varicocele evidente e che non desiderano cercare paternità a breve tempo, vi è il razionale per consigliare un intervento, che è comunque poco invasivo, allo scopo di preservare un bene importante quale la fertilità futura.

Oggi vi sono diverse metodiche per trattare il varicocele, sia metodiche radiologiche retrograde che metodiche chirurgiche. Le metodiche di radiologia interventistica consistono nel far passare un cateterino nella vena femorale, di qui nell'iliaca e nella cava e, sempre sotto controllo in radioscopico, dalla vena cava entrare nella vena renale sinistra e quindi nella vena spermatica in senso retrogrado; nella vena spermatica vengono poi rilasciate delle sostanze e/o delle microspirali che provocano la chiusura della vena. Le metodiche retrograde attraggono per l'assenza di accessi chirurgici, ma comportano una procedura di radiologia vascolare interventistica certamente non semplice che prevede il passaggio attraverso i grossi vasi dell'addome (con i relativi rischi) e viene condotta sotto un controllo radioscopico prolungato con relativa dose di radiazioni.

Le metodiche chirurgiche prevedono un accesso inguinale o scrotale, l'solamento delle vene dilatate e la loro legatura o la loro sclerotizzazione anterograda. Con la sclerotizzazione anterograda (tecnica di Tauber) la sostanza sclerosante viene portata nella vena spermatica non attraverso i grossi vasi addominali, ma dalla periferia, attraverso una piccola vena del plesso spermatico che viene isolata ed incannulata tramite un'incisione di appena 2 cm alla radice dello scroto; la metodica viene eseguita in anestesia locale, è molto ben tollerata dal paziente e ha ottimi risultati in termini di correzione del varicocele, motivi per cui è diventata la metodica di scelta in numerosissimi centri in tutto il mondo. FIGURA 34

Tutte le tecniche di correzione sono egualmente esposte ad un rischio di recidiva intorno al 4-8%, in quanto è possibile che il reflusso di sangue provochi la dilatazione di nuovi vasi dopo qualche mese dall'intervento; spesso però la recidiva è di grado minore (con miglioramento dei parametri seminali) e comunque molte tecniche, tra cui la Tauber, sono ripetibili senza problemi aggiuntivi.

 


Trattare l'infertilità maschile

 

Le strategie per trattare l'infertilità da fattore maschile sono essenzialmente due: mettere il testicolo e la via seminale nelle migliori condizioni per funzionare (queste strategie sono di solito indicate come terapie andrologiche della infertilità) oppure recuperare spermatozoi per una fecondazione assistita.

Le terapie andrologiche ovviamente sono diverse a seconda che si tratti di infertilità secretoria o ostruttiva.

Alcune condizioni di infertilità secretoria possono essere trattate con una terapia medica. Poiché la spermatogenesi necessita di una stimolazione ormonale da parte dell’FSH, ormone prodotto dall’ipofisi, in quei casi in cui non vi siano adeguati livelli circolanti di tale ormone (ipogonadismo ipogonadotropo) la somministrazione di FSH esogeno, da solo o combinato con gonadotropina corionica (hCG), consente la ripresa della spermatogenesi; la terapia con FSH esogeno può anche essere utile in casi di gravi dispermie da ipospermatogenesi con valori di FSH ancora nella norma, probabilmente per un difetto funzionale nella risposta all’ormone endogeno che può essere migliorata da una iperstimolazione.

Un metodo alternativo per ottenere indirettamente un aumento dei livelli di gonadotropine che veniva utilizzato soprattutto in passato è la terapia con tamoxifene, un antiestrogeno che stimola la produzione endogena di gonadotropine da parte dell’ipofisi; è un farmaco che si assume per via orale ed è di gran lunga di minor costo rispetto alle gonadotropine, ma la sua reale utilità nella cura dell’infertilità maschile è oggi messa ampiamente in discussione.

Vi sono poi una serie di terapie, che si possono definire “di supporto”, che non agiscono attraverso meccanismi ormonali ma coadiuvano la produzione di spermatozoi attraverso diversi meccanismi, tra cui la protezione dall’azione nociva di radicali liberi dell’ossigeno (antiossidanti e vitamine) e la supplementazione di metaboliti e microelementi utili alla spermatogenesi e al metabolismo dello spermatozoo: carnitina, arginina, preparati di coenzima Q 10, zinco, selenio, ecc. Spesso questi principi attivi rientrano, variamente combinati, nella composizione di integratori e prodotti da banco; anche se non sono certamente risolutivi in caso di gravi compromissioni della spermatogenesi, possono tuttavia trovare una loro utilità in casi di infertilità con dispermie lievi o come supporto ad altre terapie (ad esempio dopo trattamento chirurgico del varicocele).

Poche cause di infertilità secretoria possono essere trattate chirurgicamente, essenzialmente solo il criptorchidismo (nella prima infanzia, in casi non rispondenti a terapia medica) e il varicocele.

Al contrario, tra le strategie di trattamento delle forme di infertilità ostruttiva le terapie mediche non hanno una grande importanza (se escludiamo il ruolo preventivo di una adeguata terapia antibiotica delle infezioni genitali, mentre in alcuni casi possono essere trattate chirurgicamente: essenzialmente si tratta di casi di ricanalizzazione microchirurgica dei deferenti in persone che hanno “cambiato idea” dopo vasectomia, o di resezione endoscopica dello sbocco dei dotti eiaculatori nell'uretra prostatica nei rari casi di stenosi dell'ultimo tratto di questi dotti.  

 

 

Il prelievo di spermatozoi e la fecondazione assistita

 

 Molte condizioni alla base di infertilità non sono passibili di un miglioramento in misura tale da permettere una fecondazione “per via naturale” né con terapia medica, né con terapia chirurgica: pensiamo, tra le forme secretorie, alle gravi ipospermatogenesi, ai blocchi maturativi, alla aplasia della linea germinale,  e tra le forme escretorie alle agenesie complete dei deferenti o di ampi tratti della via seminale ecc. Queste condizioni si rendono responsabili clinicamente di gravi compromissioni del liquido seminale fino ad una vera azoospermia, cioè l’assenza completa di spermatozoi nell’eiaculato; tutte condizioni ovviamente non compatibili con la fecondazione per via “naturale”.

Oggi sono disponibili diverse tecniche di fecondazione assistita classificabili in tre diversi livelli di complessità, che hanno la funzione di facilitare il contatto dello spermatozoo con l’ovulo e la fecondazione di quest’ultimo; quanto peggiore (per numero e motilità degli spermatozoi) è la qualità del materiale seminale a disposizione, tanto più alto sarà il livello di complessità della tecnica di fecondazione che il biologo della riproduzione utilizzerà.

Le tecniche di fecondazione assistita possono utilizzare gli spermatozoi dell’eiaculato, quando presenti, o spermatozoi recuperati chirurgicamente (nei casi in cui la spermatogenesi, anche se molto ridotta e limitata almeno a qualche “isola” del testicolo, sia ancora presente) nei casi di azoospermia.  Il  recupero di spermatozoi è quindi, come si comprende facilmente,  di norma coronato da successo in caso di forme escretorie, meno garantito (e subordinato alla presenza di “isole” di spermatogenesi conservata) in caso di forme secretorie.

Il recupero di spermatozoi può avvenire dalla via seminale a monte di una ostruzione, tipicamente dall’epididimo, oppure direttamente dal parenchima testicolare, quindi dai tubuli seminiferi, nei casi di ostruzione prossimale o nei casi citati di natura secretoria.

In questi casi oggi si tende ad eseguire in un solo tempo chirurgico sia la fase diagnostica (biopsia testicolare a scopo di definizione anatomo-patologica) sia la fase, terapeutica, di recupero di materiale utile all’estrazione di spermatozoi vitali, se presenti. Con l’utilizzo del microscopio operatore è possibile prelevare dal testicolo i singoli tubuli (scegliendo quelli dall’aspetto migliore e più trofico) da cui il biologo della riproduzione tenterà l’estrazione degli spermatozoi: tale metodica è detta micro-TESE (Microsurgical Testicular Sperm Extraction). FIGURA 35


Il materiale prelevato  potrà essere congelato e poi utilizzato per fecondazione assistita; data la scarsità del materiale, deopo micro TESE viene sempre utilizzato il livello più complesso di fecondazione assistita, cioè la tecnica ICSI, acronimo di Intra Cytoplasmatic Sperm Injection; questa tecnica prevede l’iniezione sotto controllo microscopico di un singolo spermatozoo nella cellula uovo e pertanto è possibile ottenere la fecondazione anche con disponibilità di pochissimi spermatozoi non mobili.

Parlando di congelamento e fecondazione assistita, è necessario ricordare un altro importante campo di applicazione di queste tecniche, che è quello preventivo in previsione di terapie oncologiche: molte terapie, tipicamente chemio- e radioterapie, eseguite per tumori solidi ed ematologici in soggetti di giovane età, consentono la guarigione dalla neoplasia, ma determinano la distruzione dell’epitelio germinale dei tubuli seminiferi, con conseguente infertilità iatrogena in soggetti che verosimilmente da quel momento in avanti avranno una vita lunga e normale. In questi soggetti è indispensabile proporre il congelamento preventivo del seme, ottenibile con facilità (se non presenti concomitanti condizioni patologiche andrologiche di quelle sopra ricordate) da eiaculato. A guarigione avvenuta, anche a distanza di molti anni, il soggetto potrà utilizzare il seme congelato per ottenere prole tramite fecondazione assistita.

 

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Carlo Ceruti,
10 mar 2016, 12:42
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Carlo Ceruti,
10 mar 2016, 12:40
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Carlo Ceruti,
10 mar 2016, 12:40
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Carlo Ceruti,
10 mar 2016, 12:40
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Carlo Ceruti,
10 mar 2016, 12:41
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